Manuel López-Villaseñor wurde 1924 in Ciudad Real geboren. Der zukünftige Künstler hatte eine schwere Kindheit, da er gelähmt und ans Bett gefesselt war. Da er nicht mit anderen Kindern spielen konnte, verbrachte er seine frühen Jahre in Isolation. In seiner Einsamkeit wurde Zeichnen zu seinem einzigen Zeitvertreib und schließlich zu seinem Leben. 1935 wurde ihm mit 11 Jahren auf der Kinderkunstausstellung von La Mancha der Erste Außerordentliche Preis des Presseverbandes verliehen.
Nach dem Bürgerkrieg studierte er an der Kunstschule Ciudad Real (unter Manuel Mendía und Jerónimo Luna im Zeichnen und Jerónimo López-Salazar Martínez in Modellieren und Guss). Mit einem Stipendium des Provinzrats zog er 1942 nach Madrid. Hier nahm er sofort seine Studien an der Königlichen Akademie der Schönen Künste San Fernando auf. Seine erste Ausstellung fand 1948 in Ciudad Real und im Sala Macarrón in Madrid statt. 1949 erhielt er den Rompreis, woraufhin er nach Italien zog. Hier kam er mit den Fresken italienischer Künstler des 13. Jahrhunderts in Kontakt, insbesondere denen von Masaccio und Piero della Francesca. Die Leidenschaft für Wandgemälde hatte Einfluss auf seine gesamte restliche Laufbahn, insbesondere in akademischer Hinsicht. 1959 wurde er zum Professor für Wandmalerei und Malverfahren an der Fakultät für Schöne Künste der Universidad Complutense in Madrid ernannt. Diesen Posten hatte er bis zu seiner Pensionierung inne.
Das Jahr nach seiner Ankunft in Italien erwies sich als sehr arbeitsreich, denn er stellte bei der Biennale von Venedig, der Mostra delle Accademie in Rom und bei der Selective of Spanish Artists in der Festhalle in Rom und Neapel aus. Italien war erst der Anfang seiner Reisen: Später bereiste López-Villaseñor auch England, Frankreich, Belgien und die Niederlande.
Wie erwähnt nahmen Wandgemälde in seinem umfangreichen Gesamtwerk, das er im Lauf der Jahre schuf, einen besonderen Platz ein. Besonders berühmt sind seine Wandbilder an der Basilika von Atocha in Madrid, an den Gebäuden der Provinzräte von Saragossa und Ciudad Real sowie an der Wirtschaftshochschule in Barcelona.
Während seiner Laufbahn wurden López-Villaseñor zahlreiche Preise und Ehrungen zuteil, darunter: der erste Preis bei der Hispanoamerikanischen Kunstbiennale (1951), die erste Goldmedaille bei der Nationalausstellung für Schöne Künste (1952, für sein Gemälde The Martyr’s Body), der erste Preis bei der Internationalen Ausstellung in Agrigento (Italien, 1952), ein Preis des Ministeriums für Information und Tourismus in Sevilla (1954), die Goldene Mühle bei der Regionalausstellung Valdepeñas (1954, für das Wandgemälde Tribute to Iberia), der Preis der Rodríguez-Acosta-Stiftung (1958), der Ibarra-Preis (1959), der Große Preis der 5. Mittelmeerbiennale in Alexandria (Ägypten, 1965) und der Pablo-Iglesias-Preis (1985).
1956 wurde er zu einem korrespondierenden Akademiemitglied der Königlichen Akademie der Schönen Künste San Fernando ernannt.
López-Villaseñor verstarb 1996. Seine drei Erben stifteten dem Stadtrat von Ciudad Real insgesamt 162 seiner Werke, die in einem nach dem Künstler benannten Museum in der Provinzhauptstadt eine neue Heimat fanden.
