Mimmo Paladino nació en Paduli (Campania) en 1948. Descubrió su pasión por el arte a través de su tío, que lo instruyó, junto con sus distintos sobrinos, en las técnicas básicas de iniciación. Con solo dieciséis años se atrevió a asistir a la Bienal de Venecia, donde conoció la obra de Claes Oldenburg y Jim Dine, lo que preparó el terreno para iniciar su propia trayectoria artística. De 1964 a 1969 estudió en la escuela de arte de Benevento. Después de experimentar con la fotografía conceptual y posconceptual, se orientó hacia una forma de figuración más expresiva, que no era específicamente representativa de su época.
Negándose a limitar su voz creativa a lo que era «actual», en 1980 Paladino fundó, junto con Achille Bonito Oliva, la transvanguardia italiana. El movimiento se concibió como una alternativa a la vanguardia minimalista y conceptual de la época, que abogaba por un retorno a la pintura. En esta línea, Paladino se inspiró en la cultura etrusca para producir imágenes muy coloridas pobladas por personajes híbridos. Utilizando materiales más tradicionales, como el vidrio, la cerámica, la madera, el mosaico y el acero, a partir de los años ochenta también produce escultura.
En 1976 Paladino realizó su primera exposición individual en Brescia. Dos años más tarde viajó a Nueva York, donde rápidamente consiguió exponer su obra en la Marian Goodman Gallery y en la Annina Nosei Gallery.
Paladino, que de niño había quedado marcado por una huella imborrable, expuso en la Bienal de Venecia en 1980 a instancias de Achille Bonito Oliva. Su obra se expuso junto a la de otras figuras de la transvanguardia, como Sandro Chia, Francesco Clemente, Enzo Cucchi y Nicola De Maria. Después de esta primera salida oficial, el grupo cosechará atención internacional, exponiendo en la Kunsthalle de Basilea (1980), A new spirit in painting en la Royal Academy de Londres (1981) y Avantguardia-Transavantguardia en Roma (1982).
Nápoles organizó una gran retrospectiva en 1995. El acto abarcó tres lugares públicos: las caballerizas del Palacio Real, Villa Pignatelli y la Piazza del Plebiscito. En 1999 Londres hizo lo propio con una amplia exposición en la South London Gallery. Posteriormente fue nombrado miembro honorario de la Royal Academy. El Centro de Arte Contemporáneo Luigi Pecci de Prato acogió una retrospectiva entre 2002 y 2003.
Otras exposiciones destacadas son: Made in Cloister Gallery, Nápoles (2017); Museo del Novecento, Milán (2016); With Space in Mind, Alan Cristea Gallery, Londres (2015); Opera Incisa, Artesucarte, Módena (2014); Elgiz 13, Elgiz Museum of Contemporary Art, Estambul (2013); Le Strade di Roma, Alan Cristea Gallery, Londres (2012); Palazzo Reale, Milán (2011); Recreation of Salt Mountain, Galleria Vittorio Emanuele II y la catedral de la Piazza del Duomo, Milán (2011); Helmet, Castello Sforzesco, Milán (2011); The Witnesses, Basilica di Sant’Ambrogio, Milán (2011); Mimmo Paladino February 1917, Galerie Kluser 2, Múnich (2009); Classics of the Contemporary, Museo Nazionale Villa Pisani de Stra, Venecia (2009); Obra Gráfica, Centro Cultural Recoleta, Buenos Aires (2008); y Museo del Ara Pacis (con Brian Eno), Roma (2008).