Giulio Paolini blev født i Genova i 1940. Han studerede grafisk kunst på Giambattista Bodoni State Industrial Technical School of Graphics and Photography i Torino. Paolini er normalt forbundet med Arte Povera-bevægelsen med en konceptuel forgrening til italiensk postmodernisme.
Efter sin første soloudstilling i Galleria La Salita i Rom i 1964 udviklede han en serie værker, som søgte at udforske lærredets position i rummet. Han producerede nogle lettere tomme værker indlejret i hinanden, som præsenterede maleriet som et billede af sig selv. I den sidste del af 1960’erne kastede Paolini sig over fotografiet pga. dets objektivitet og temporalitet.
I 1970’erne trak Paolini på en lang trække referencer til oldtiden, både ved hjælp af traditionelle teknikker og moderne metoder såsom installations-, performance-, collage- og møbelkunst. Hans brug af reproduktion – kopier eller dubletter – og fragmenter blev mere tydelige elementer i hans værker, bl.a. i Mimesi (1975-1976), hvor to identiske gipsstatuer af Venus vender ansigtet mod hinanden og afslører kopiens dobbelttydighed.
Efter udstillingen Universal Exhibition (1994-1997) skiftede Paolini fokus til scenografi og selve udstillingsrummet og dets forhold til de beskuere, som indtager det. Og hans tankeproces udviklede sig, hans installationer blev mere komplekse, idet de blandede minimalistisk æstetik og filosofiske aspirationer fra oldtiden for at sætte spørgsmålstegn ved hans egen identitet som kunstner.
Siden sin første deltagelse i en gruppeudstilling i 1961 (XII Premio Lissone internazionale per la pittura, Palazzo del Centro del Mobile, Lissone) og sin første soloudstilling i 1964 (Galleria La Salita, Rom) har han afholdt utallige udstillinger i gallerier og på museer over hele verden. Hans mest prominente udstillinger er bl.a. i Whitechapel Gallery, London (2014), Kunstmuseum Winterthur, Schweiz (2005), Prada Foundation, Milano (2003), Neue Galerie på Landesmuseum Joanneum, Graz, Østrig (1998), Galleria Nazionale d’Arte Moderna, Rom (1988), Staatsgalerie, Stuttgart (1986), Nouveau Musée, Villeurbanne, Frankrig (1984) og Stedelijk Museum, Amsterdam (1980). Han blev inviteret til fire documenta i Kassel i Tyskland (1972, 1977, 1982, 1992) og 10 udgaver af biennalen i Venedig (1970, 1976, 1978, 1980, 1984, 1986, 1993, 1995, 1997, 2013). Paolini skabte også kulisser og kostumer til teatret, særligt sammen med Carlo Quartucci i 1980’erne og Federico Tiezzi til to værker af Wagner i 2000’erne.
