Manuel López-Villaseñor blev født i Ciudad Real i 1924. Barndommen var en svær tid for den kommende kunstner, fordi han blev ramt af en lammelse, der gjorde ham sengeliggende. Eftersom han ikke kunne deltage i eller endog have glæde af samtidens og sine jævnaldrendes lege, levede han en isoleret tilværelse i sine første år. I hans ensomhed blev tegnekunsten gradvist hans eneste ven – og til sidst hans liv. I 1935, i en alder af 11 år, blev han tildelt pressesammenslutningens ekstraordinære pris på udstillingen før børnekunst “Arte Infantil Manchego”.
Efter borgerkrigen afsluttede han sine bacheloruddannelse på kunstskolen Escuela de Artes de Ciudad Real (som elev under Manuel Mendía og Jerónimo Luna i kunstnerisk tegning og under Jerónimo López-Salazar Martínez i modellering og støbning). Takket være et stipendium tildelt af provinsrådet i Ciudad Real flyttede han derefter til Madrid i 1942. Her påbegyndte hans straks sine studier ved kunstakademiet Real Academia de Bellas Artes de San Fernando. Hans første udstilling fandt sted i 1948 i Ciudad Real og i Sala Macarrón i Madrid. I 1949 fik han tildelt et legat til at studere i Rom, hvorefter han flyttede til Italien, hvor han kom i kontakt med de italienske kunstneres freskomalerier fra det 13. århundrede, navnlig Masaccios og Piero della Francescas freskoer. Denne passion for vægmalerier styrede resten af hans karriere, navnlig den akademiske. I 1959 blev han udnævnt til lektor i vægmaleri og billedprocesser ved fakultetet for kunst på Universidad Complutense i Madrid, en stilling, som han besad, indtil han gik på pension.
Året efter ankomsten til Italien blev travlt, eftersom han udstillede på Venedigs Biennale, på Mostra delle Accademie i Rom og som en del af udvalgte spanske kunstnere i Rom og Napoli. Italien blev blot starten på hans rejser, og López-Villaseñor rejste efterfølgende gennem England, Frankrig, Belgien og Nederlandene.
Som nævnt tidligere har vægmalerier en særlig plads blandt de mange værker, han lavede gennem årene. Hans vægmalerier i Basílica de Atocha i Madrid, hos provinsrådet i Zaragoza, hos provinsrådet i Ciudad Real, på Escuela de Altos Estudios Mercantiles i Barcelona og hos provinsrådet i Zaragoza er blandt hans mest berømte og anerkendte værker.
Gennem hele sin karriere modtog López-Villaseñor adskillige priser, herunder: på den første spansk-latinamerikanske kunstbiennale (1951), førsteguldmedalje på Den Nationale Kunstudstilling (i 1952 for hans maleri El cuerpo del mártir), førstepremie ved Den Internationale Udstilling i Agrigento (Italien, 1952), pris fra Ministeriet for Information og Turisme i Sevilla (1954), Molino de Oro‑prisen på den regionale udstilling i Valdepeñas (i 1954 for vægmaleriet Homenaje a Iberia), Stiftelsen Fundación Rodríguez Acostas pris (1958), Ibarra-prisen (1959), den store pris på den femte Middelhavsbiennale i Alexandria (Egypten, 1965) og Pablo Iglesias-prisen (1985).
I 1956 blev han associeret medlem af kunstakademiet Real Academia de Bellas Artes de San Fernando.
López-Villaseñor gik bort i 1996. Hans tre arvinger donerede i alt 162 af hans værker til byrådet i Ciudad Real, som har udstillet dem på et museum opkaldt efter kunstneren i provinsens hovedstad.
