Piero Guccione sündis 1935. aastal Sitsiilias Scicli linnas väikekodanlaste perekonnas. Kuigi kumbki vanematest ei tundnud erilist huvi kunsti vastu (isa oli rätsep ja ema koduperenaine), toetasid nad poja kunstihuvi, lubades tal käia Comiso kunstikoolis ja hiljem Catania kunstiinstituudis, mille ta lõpetas 1954. aastal. Samal aastal asus Guccione elama Rooma, kus ta astus kunstiakadeemiasse. Kahjuks ei olnud see hea kogemus ja ta jättis vaid kuu aja pärast õpingud pooleli. Kuigi Guccione jäi elama Itaalia pealinna, maalis ta esimesel kahel aastal harva, teenides elatist graafilise disainerina, tegeles iseõppinuna reklaamiplakatite, ajalehe karikatuuride ja mööblidisainiga.
1960. aastatel reisis Guccione palju, eeskätt Liibüas Sahara kõrbes, kus ta tegeles paleontoloog Fabrizio Mori juhitud meeskonna liikmena kaljumaalingute uurimisega. Kui Guccione ei olnud arheoloogilistel uuringutel, hakkas ta välja panema oma esimesi töid. Tema esimene isikunäitus toimus 1960. aastal Roomas Galleria Elmos. Järgmisel aastal korraldas ta Ameerika Kunstiliidu palvel New Yorgis Columbia ülikoolis Liibüa kõrbest pärit kaljumaalingute näituse, mis pandi välja ka teistes suuremates USA ülikoolides.
Aastatel 1962–1965 kuulus ta rühmitusse Il pro e il contro, kuhu kuulusid tema kaasaegsed kunstnikud Ugo Attardi, Ennio Calabria, Fernando Farulli, Giuseppe Guerreschi, Alberto Gianquinto ja Renzo Vespignani ning silmapaistvad kriitikud Antonio Del Guercio ja Dario Micacchi. Tekkisid uued võimalused, sealhulgas võimalus illustreerida Parenti kirjastusele Stendhali klassikalist romaani „Punane ja must“ ning osaleda olulisel näitusel „Peintures italiennes d’aujourd’hui“, mis rändas ringi Lähis-Ida ja Põhja-Aafrika riikides. 1966. aastal osales kunstnik esimest korda Veneetsia biennaalil, seejärel veel viiel korral (1972, 1978, 1982, 1988 ja 2011).
Retrospektiiv- ja ülevaatenäitused algasid 1970. aastatel Ferrara linna korraldatud näitusega Palazzo dei Diamantis, millel oli esindatud kokku 80 kunstniku eelmise kümnendi kõige iseloomulikumat tööd. 1971. aastal avaldati Guccione esimene monograafia, mille toimetas Enzo Siciliano. Leonardo Sciascia poolt Palermos korraldatud põhjalik näitus tähistas stiililist pöördepunkti, millest alates võib Guccione loomingut kirjeldada sõnaga „igapäevasus“.
Edasine muutus toimus 1980. aastate esimesel poolel. Guccione loobus õlimaalist pastelli kasuks. See uus loominguetapp tõi kiiresti tunnustust ja uusi näitusi, esialgu Itaalias, kuid seejärel kunstikeskustes mujal maailmas – Pariisis (1983, 1988 ja 1998), New Yorgis (1980, 1985, 1989) ja Washingtonis (1984). Teine monograafia, mis avaldati 1989. aastal ning mille toimetajad olid Siciliano ja Susan Sontag, lõpetas selle perioodi. 1992. aastal Messinas Palazzo dei Leonis toimunud suur retrospektiivnäitus „Variations“ äratas taas huvi tema loomingu vastu ja tõi kaasa suuremaid loomingu ülevaatenäitusi. Populaarsus jõudis haripunkti 2011. aastal Massimo Nifosì dokumentaalfilmiga „Piero Guccione: Towards infinity“, mida näidati Rooma rahvusvahelisel filmifestivalil, Itaalia filmifestivalil Madridis ja Veneetsia biennaalil.
Guccione suri 2018. aastal.
