Armando De Stefano syntyi Napolissa vuonna 1926. Hänen muotokuvapiirtäjän lahjansa kävivät ilmi jo toisen maailmansodan aikana, kun nuori taiteilija luonnosteli muotokuvia amerikkalaisista eversteistä ja sotilaista. Teini-ikäisenä De Stefano aloitti opinnot Napolin kuvataideakatemiassa, jossa hänen oma taiteellinen ilmaisunsa alkoi hahmottua Emilio Notten johdolla. Opetus säilyi olennaisena osana myös hänen työelämäänsä, sillä hän jatkoi italialaisten taiteilijoiden seuraavien sukupolvien opettamista kuvataideakatemiassa vuosina 1950–1992. Hän oli itsekin mukana akatemian kokoelmassa maalaamalla rehtorin työhuoneen katon.
Valmistuttuaan vuonna 1947 De Stefano perusti Gruppo Sud -ryhmän yhdessä kuuden muun napolilaistaiteilijan kanssa. Siitä lähtien De Stefano kokeili taiteen eri tyylisuuntia, kuten abstraktia ekspressionismia vuosina 1956–1961, kunnes palasi esittävän taiteen ja sen voimakkaan visuaalisen kerronnan pariin vuonna 1962. Hän on saanut vaikutteita erityisesti myöhäisen keskiajan ja varhaisen renessanssin maalaustaiteesta. Sieltä De Stefano lainasi koodeja, hahmoja, vaatteita ja asusteita, mutta maustoi teokset viittauksilla nykyaikaan. Kasvojen ilmeet, kehonkieli ja erityisesti sommittelun maaginen absurdius ankkuroivat De Stefanon teokset tiukasti nykytaiteen perinteeseen. Hänen teoksensa voidaan jakaa tietoisiin sykleihin, jotka on omistettu erilaisille historiallisille hahmoille tai aikakausille, kuten Jean Paul Marat, Masaniello, Odette e il Jolly, Il Mercato dei Miti, L’eden degli esclusi, Dafne tai äskettäin José Luis Borges. Tätä kunnianosoitusten tuotantoa voitaisiin kuvailla nykyhetken linssin läpi suodatettuina polyfonisina muistoina.
Useat näyttelyt ansaitsevat erityismaininnan. Vuosina 1963 ja 1964 De Stefano osallistui Peintures italiennes d’aujourd’hui -näyttelyyn, joka kiersi Lähi-idässä ja Pohjois-Afrikassa. Hänen teoksiaan esiteltiin kaikissa Venetsian biennaaleissa vuosina 1950–1956, ja hän oli mukana Italian paviljongissa vuonna 1961. Samana vuonna hänet kutsuttiin Madridin kansainväliseen katsaukseen. Sen lisäksi, että De Stefano esiintyi säännöllisesti Venetsiassa, hän oli useaan otteeseen mukana Rooman quadriennaalissa (1951, 1955, 1960 ja 1986). Hänen teoksiaan luokittelevia isoja näyttelyitä on pidetty Napolin Palazzo delle Artissa ja Napolin nykytaiteen museossa.
De Stefano kuoli vuonna 2021.
