Manuel López-Villaseñor syntyi Ciudad Realissa vuonna 1924. Lapsuus oli tulevalle taiteilijalle haastavaa aikaa, sillä hän kärsi halvauksesta, joka teki hänen vuoteenomaksi. Hän ei voinut osallistua tai edes nauttia aikansa peleistä tai tovereistaan, joten hän eli varhaisvuotensa eristyksissä. Hänen yksinäisyydessään piirtämisestä tuli vähitellen hänen ainoa ystävänsä ja lopulta hänen elämänsä. Vuonna 1935 hänelle myönnettiin 11-vuotiaana lehdistöyhdistyksen ensimmäinen ylimääräinen palkinto Manchan lasten taidenäyttelyssä.
Sisällissodan jälkeen hän suoritti kandidaattiopintonsa Ciudad Realin taidekoulussa (Manuel Mendían ja Jerónimo Lunan ohjauksessa taiteellisessa piirustuksessa ja Jerónimo López-Salazar Martínezin ohjauksessa muovauksessa ja valussa). Provinssin aluehallinnon myönnettyä hänelle eläkkeen hän siirtyi Madridiin vuonna 1942. Siellä hän aloitti välittömästi opintonsa San Fernandon kuninkaallisessa kuvataideakatemiassa. Ensimmäinen näyttely järjestettiin vuonna 1948 Ciudad Realissa ja Sala Macarrónissa Madridissa. Vuonna 1949 hänelle myönnettiin Rooman palkinto, joka sai hänet muuttamaan Italiaan, jossa hän tutustui italialaisten 1200-luvun taiteilijoiden, erityisesti Masaccion ja Piero della Francescan, freskoihin. Tämä seinämaalauksiin kohdistuva intohimo oli koko hänen uransa johtotähtenä, erityisesti akateemisesti. Vuonna 1959 hänet nimitettiin seinämaalauksen ja kuvamenetelmien professoriksi Madridissa sijaitsevaan Complutense-yliopiston taiteiden tiedekuntaan, jossa hän toimi eläkkeelle jäämiseensä asti.
Hänen Italiaan saapumistaan seurannut vuosi osoittautui kiireiseksi. Hänellä oli näyttely Venetsian biennaalissa, Rooman Mostra delle Accademiessa, sekä festivaalisalissa espanjalaisten taiteilijoiden osanäyttelyssä Selective of Spanish Artists Roomassa ja Napolissa. Italia oli vain López-Villaseñorin matkojen alku, ja hän matkusti sen jälkeen Englannissa, Ranskassa, Belgiassa ja Alankomaissa.
Kuten aiemmin mainittiin, hänen vuosien mittaisessa valtavassa tuotannossaan seinämaalauksilla on aivan erityinen paikka. Kuuluisimmat ja arvostetuimmat näistä seinämaalauksista sijaitsevat Atochan basilikassa Madridissa, Zaragozan maakuntaneuvostossa, Ciudad Realin maakuntaneuvostossa sekä kauppatieteiden korkeakoulussa Barcelonassa.
López-Villaseñor on saanut uransa varrella lukuisia palkintoja, muun muassa ensimmäinen palkinto espanjalais-amerikkalaisessa taidebiennaalissa (1951), ensimmäinen kultamitali taiteiden kansallisnäyttelyssä (1952, maalaus The Martyr’s Body), ensimmäinen palkinto Agrigenton kansainvälisessä näyttelyssä (Italia, 1952), viestintä- ja matkailuministeriön palkinto Sevillassa (1954), Kultaisen myllyn palkinto Valdepeñasin aluenäyttelyssä (1954, seinämaalauksesta Tribute to Iberia), Rodríguez Acosta -säätiön palkinto (1958), Ibarra-palkinto (1959), Välimeren viidennen biennaalin pääpalkinto Alexandriassa (Egypti, 1965), ja Pablo Iglesias -palkinto (1985).
Vuonna 1956 hänet nimitettiin San Fernandon kuninkaallisen kuvataideakatemian vastaavaksi professoriksi.
López-Villaseñor kuoli vuonna 1996. Hänen kolme perillistään lahjoitti yhteensä 162 teosta Ciudad Realin kaupunginvaltuustolle ja ne liitettiin maakunnan pääkaupungissa sijaitsevaan taiteilijan mukaan nimettyyn museoon.
