Mimmo Paladino syntyi vuonna 1948 Padulissa, Campanian maakunnassa. Paladino löysi intohimonsa taidetta kohtaan setänsä kautta. Setä perehdytti hänet ja sisarustensa lapset perustekniikoihin. Hän rohkeni osallistua vain 16-vuotiaana Venetsian biennaaliin avustaen Claes Oldenburgia ja Jim Dinea. Kokemus valmisti häntä hänen omaa taiteilijanuraansa varten. Vuosina 1964–1969 Paladino opiskeli Beneventon taidekoulussa. Kokeiltuaan käsitteellistä ja jälkikäsitteellistä valokuvausta Paladino kiinnostui ekspressiivisemmästä esitystavasta, mikä ei ollut hänen aikakaudelleen tyypillistä.
Hän kieltäytyi rajoittamasta luovaa ääntään senhetkiseen muottiin ja perusti Italian transavantgardeliikkeen yhdessä Achille Bonito Olivan kanssa vuonna 1980. Liike halusi tarjota vaihtoehdon senhetkisen valtavirran minimalistiselle ja käsitteelliselle avantgardelle, mikä edisti paluuta maalaustaiteeseen. Paladino ammensi vaikutteita etruskikulttuurista ja valmisti erittäin värikkäitä kuvia hybridihahmoineen. Hän hyödynsi perinteisempiä materiaaleja, kuten lasia, keramiikkaa, puuta, mosaiikkia ja terästä, ja 1980-luvulta lähtien hän valmisti myös veistoksia.
Vuonna 1976 Paladino piti ensimmäisen henkilökohtaisen näyttelyn Bresciassa. Kaksi vuotta myöhemmin hän matkusti New Yorkiin, jossa hän varmisti nopeasti näyttelyt Marian Goodman Galleryssa ja Annina Nosei Galleryssa.
Venetsian biennaali oli jättänyt nuoreen Paladinoon lähtemättömän vaikutuksen, ja vuonna 1980 hän palasi sinne Achille Bonito Olivan pyynnöstä. Hänen teoksiaan oli esillä muiden transavantgarden johtavien hahmojen, kuten Sandro Chian, Francesco Clementen, Enzo Cucchin ja Nicola De Marian, rinnalla. Tämän ensimmäisen virallisen esiinmarssin jälkeen ryhmä kiinnitti kansainvälistä huomiota esittelemällä teoksiaan Baselin Kunsthallessa (1980), A new spirit in painting -näyttelyllä Lontoon kuninkaallisessa taideakatemiassa (1981) ja Avantguardia-Transavantguardia -näyttelyllä Roomassa (1982).
Napolissa järjestettiin merkittävä retrospektio vuonna 1995. Tapahtuma jakautui kolmeen julkiseen tilaan: kuninkaalliseen palatsiin, Villa Pignatelliin ja Piazza del Plebiscitolle. Lontoo seurasi vuonna 1999 järjestämällä kattavan näyttelyn South London Galleryssa. Paladino nimettiin myöhemmin kuninkaallisen akatemian kunniajäseneksi. Pratossa sijaitseva Luigi Peccin nykytaiteen keskus isännöi retrospektiota vuosina 2002–2003.
Muita näyttelytapahtumia olivat: Made in Cloister Gallery, Napoli (2017); Museo del Novecento, Milano (2016); With Space in Mind, Alan Cristea Gallery, Lontoo (2015); Opera Incisa, Artesucarte, Modena (2014); Elgiz 13, Elgiz Museum of Contemporary Art, Istanbul (2013); Le Strade di Roma, Alan Cristea Gallery, Lontoo (2012); Palazzo Reale, Milano (2011); Recreation of Salt Mountain, Galleria Vittorio Emanuele II ja Piazza del Duomon katedraali, Milano (2011); Helmet, Castello Sforzesco, Milano (2011); The Witnesses, Basilica di Sant’Ambrogio, Milano (2011); Mimmo Paladino February 1917, Galerie Kluser 2, Munich (2009); Classics of the Contemporary, Museo Nazionale Villa Pisani, Stra, Venetsia (2009); Obra Gráfica, Centro Cultural Recoleta, Buenos Aires (2008); ja Ara Pacisin museo (Brian Enon kanssa), Rooma (2008).
