Piero Guccione syntyi vuonna 1935 pikkuporvarilliseen perheeseen Sciclissä, Sisiliassa. Vaikka kumpikaan hänen vanhemmistaan ei ollut erityisen taiteellisesti suuntautunut (isä oli räätäli ja äiti kotirouva), he tukivat hänen luovaa kiinnostustaan jo varhain. Hän sai käydä Comison taidekoulua ja opiskella myöhemmin Catanian taideinstituutissa, josta hän valmistui vuonna 1954. Samana vuonna Guccione muutti Roomaan, jossa hän ryhtyi opiskelemaan kuvataideakatemiassa. Valitettavasti kokemus ei kuitenkaan ollut erityisen maaginen, ja hän lopetti akatemian jo kuukauden kuluttua. Guccione jäi Italian pääkaupunkiin, mutta maalasi vain harvakseltaan ensimmäisten kahden vuoden aikana. Sen sijaan hän hankki elantonsa graafisena suunnittelijana ja opetteli samalla mainosjulisteiden ja sanomalehtien karikatyyrien tekoa ja huonekalujen suunnittelua.
1960-luvulla Guccione matkusteli paljon erityisesti Saharan autiomaassa Libyassa, jossa hän osallistui kalliomaalausten tutkimusmatkoille paleontologi Fabrizio Morin johdolla. Kun Guccione ei ollut arkeologisissa kohteissa, hän esitteli ensimmäisiä teoksiaan. Hänen ensimmäinen oma näyttelynsä pidettiin Galleria Elmossa, Roomassa, vuonna 1960. Seuraavana vuonna hän järjesti Amerikan taideliiton pyynnöstä New Yorkin Columbia yliopistossa Libyan autiomaan kalliomaalauksia esittelevän näyttelyn, joka kiersi myös muissa Yhdysvaltojen merkittävissä yliopistoissa.
Vuosina 1962–1965 hän oli mukana ryhmässä Il pro e il contro, johon kuuluivat taiteilijat Ugo Attardi, Ennio Calabria, Fernando Farulli, Giuseppe Guerreschi, Alberto Gianquinto ja Renzo Vespignani sekä merkittävät kriitikot Antonio Del Guercio ja Dario Micacchi. Guccionelle ilmaantui uusia mahdollisuuksia, kuten tilaisuus kuvittaa Stendhalin klassinen romaani The Red and the Black Parenti-nimiselle kustantajalle, ja tilaisuus osallistua seminaarinäyttelyyn Peintures italiennes d’aujourd’hui, joka kiersi Lähi-idässä ja Pohjois-Afrikassa. Vuonna 1966 hän esitteli teoksiaan ensimmäisessä Venetsian biennaalissaan – kokemus, jonka hän toisti viisi kertaa (1972, 1978, 1982, 1988 ja 2011).
1970-luvulla järjestettiin retrospektioita ja antologisia näyttelyitä, joista ensimmäinen oli Ferraran kaupungin järjestämä näyttely Palazzo dei Diamantissa. Se kokosi 80 hänen tuotantonsa edustavinta teosta edelliseltä vuosikymmeneltä. Vuonna 1971 julkaistiin Guccionen ensimmäinen monografia, jonka toimitti Enzo Siciliano. Leonardo Sciascian Palermossa järjestämä kattava näyttely merkitsi tyylillistä käännekohtaa, jossa termi ’latteus’ yhdistettiin kuvaamaan Guccionen tuotannossa juuri tapahtunutta muutosta.
Uusi muutos tapahtui 1980-luvun alkupuoliskolla. Öljyvärien tilalle tulivat pastellivärit. Uusi alakokoelma keräsi pian kehuja ja tuotti näyttelyitä aluksi Italiassa ja sitten eri puolilla taiteen keskuksissa, kuten Pariisissa (1983, 1988 ja 1998), New Yorkissa (1980, 1985 ja 1989) ja Washingtonissa (1984). Sisilianon ja Susan Sontagin toimittama vuonna 1989 julkaistu toinen monografia päätti tämän kauden. Vuonna 1992 Messinan Palazzo dei Leonissa järjestetty laaja retrospektio Variations herätti uudelleen henkiin kiinnostuksen hänen teostensa laajoja näyttelyitä kohtaan. Tämä kiinnostus kulminoitui vuonna 2011 Massimo Nifosin dokumentissa Piero Guccione: towards infinity, jota esitettiin Rooman kansainvälisillä elokuvafestivaaleilla, Madridin italialaisilla elokuvafestivaaleilla ja Venetsian biennaalissa.
Guccione kuoli vuonna 2018.
