Salvatore Fiume syntyi Comisossa, Sisiliassa, vuonna 1915. Hän sai 16-vuotiaana stipendin Scuola del Libro di Urbino -kouluun, jossa hän hioi taitojaan litografiassa, serigrafiassa, etsauksessa ja ksylografiassa. Pian valmistumisensa jälkeen vuonna 1936 Fiume muutti Milanoon, jossa hän tutustui heti paikallisiin kulttuurihenkilöihin ja intellektuelleihin. Kaksi vuotta myöhemmin hän muutti jälleen, tällä kertaa Ivreaan, ja hänestä tuli Adriano Olivettin ohjaaman kulttuurilehden taiteellinen johtaja.
Fiumen tavoitteena oli tulla taidemaalariksi, joten tämä aika merkitsi pientä sivujuonnetta, jonka aikana hän julkaisi ensimmäisen kirjallisen työnsä Viva Gioconda! (1943) Milanossa toimivien kustantajien Bianchin ja Giovinin kanssa. Fiume turhautui yhä enemmän siihen, mille hän omisti aikansa, ja muutti Ivreasta Canzoon. Hän kunnosti 1800-luvun silkkimyllyyn työhuoneensa ja kotinsa ja omistautui maalaukselle. Hän loi italialaisten renessanssin mestareiden innoittamia teoksia, joihin hän lisäsi oman metafyysisen näkökulmansa. Fiume tuotti myös kuuluisan teossarjan espanjalaisen kansantarinan innoittamana Francisco Queyon nimellä. Queyo oli Fiumen mielikuvituksen tuotos ja täysin kuvitteellinen gitano-taiteilija.
Tämän erittäin tuotteliaan kauden hedelmiä olivat Fiumen ensimmäiset näyttelyt: Galleria Gussonissa ja Galleria Borrominissa (1949) Milanossa. Viimeksi mainitun ansiosta hänen Cities of Statues- ja Islands of Statues -sarjoistaan myytiin teoksia New Yorkin modernin taiteen museon (MoMA) Jucker-kokoelmaan.
Kolme vuotta myöhemmin Fiume erkaantui toista kertaa ammatilliselle sivupolulle, tällä kertaa teatterin maailmaan. Alverto Savinion houkuttelemana Fiume kokeili näyttämösuunnittelijan ammattia, mikä johti pitkään ja menestyksekkääseen uraan. Vuosina 1952–1992 hän työskenteli lukuisissa tuotannoissa, joita olivat muun muassa de Fallan La vida breve La Scalalle Milanossa (1952), Beethovenin baletti Prometheuksen luomistyöt (1952), Cherubinin Medea (1953), Respighin La fiamma (1954), Bellinin The Capulets and the Montagues Palermon Teatro Massimolle (1954), Bellinin Norma (1955), Verdin Aida Lontoon Covent Gardenille (1957), Verdin Nabucco (1958), Rossinin Guglielmo Tell (1965) ja Donizettin The Night Bell Montecarlon oopperatalolle (1992).
1960-luvulla järjestettiin antologisia näyttelyitä ja retrospektioita. Vuonna 1962 Saksa isännöi yli 100 taideteoksen kiertävää näyttelyä, ja vuonna 1974 järjestettiin Milanon Palazzo Realessa retrospektio. Seuraavana vuonna Fiume tarjoutui omalla kustannuksellaan elävöittämään Fiumefreddo Bruzion pientä kalabrialaiskaupunkia muutamilla taideteoksillaan. Vuonna 1985 hänellä oli laaja maalaustöiden näyttely Castel Sant’Angelossa, Roomassa. Monacon ruhtinas Rainier avasi vuonna 1987 De Architectura Pingendi -nimisen Fiumen näyttelyn Sporting d’Hiver -rakennuksessa. Vuonna 1991 hän esitteli arkkitehtoonisia projektejaan Milanon Triennalen kansainvälisessä arkkitehtuurinäyttelyssä, ja vuonna 1992 hän piti näyttelyn Rooman Villa Medicissä. Vuonna 1998 Reggio Emilian lähellä sijaitseva Gualtierin linna isännöi Fiumen antologista näyttelyä, ja Canzossa järjestettiin puolestaan vuonna 2001 laaja näyttely nimeltä Salvatore Fiume: myths, hypotheses, metaphors. Italian kulttuuri-instituutit Vilnassa ja Varsovassa isännöivät vuonna 2006 Fiumelle omistettuja retrospektioita. Seuraavana vuonna Arezzossa järjestettiin siihen mennessä laajin antologinen näyttely. Vuonna 2011 järjestettiin Spazio Oberdanissa Milanossa hänen tähän mennessä monipuolisin retrospektionsa Salvatore Fiume: a non-conformist of the 20th century.
Fiume kiinnostui kuvanveistosta suhteellisen myöhään vuonna 1976, jolloin järjestettiin ensimmäinen hänen veistoksiaan esittelevä näyttely Galleria L’Isolassa, Milanossa. Viimeinen hänen veistoksilleen omistettu näyttely järjestettiin vuonna 1995 Centro Allendessa, La Speziassa.
Fiume kuoli vuonna 1997. Hänen säätiönsä, joka sijaitsee hänen vanhassa ateljeekodissaan Canzossa, perustettiin vuonna 2003.
