Ο Piero Guccione γεννήθηκε το 1935, μέλος μιας μικροαστικής οικογένειας στο Scicli της Σικελίας. Παρόλο που οι γονείς του δεν είχαν ιδιαίτερη κλίση στις τέχνες (ο πατέρας του ήταν ράφτης και η μητέρα του ασχολούταν με τα οικιακά), στήριξαν τη διάθεση του γιου τους για δημιουργία από νωρίς, επιτρέποντάς του να φοιτήσει στη Σχολή Τεχνών του Comiso και αργότερα στο Ινστιτούτο Τέχνης της Κατάνια, από το οποίο αποφοίτησε το 1954. Τον ίδιο χρόνο, ο Guccione μετακόμισε στη Ρώμη, όπου εισήχθη στην Ακαδημία Καλών Τεχνών. Δυστυχώς, όμως, δεν επρόκειτο για μια μαγική εμπειρία για αυτόν, με αποτέλεσμα να αφήσει τη σχολή μόλις έναν μήνα αργότερα. Παρότι παρέμεινε στην ιταλική πρωτεύουσα, ζωγράφιζε σπάνια κατά τα δύο πρώτα χρόνια του στην πόλη· αντιθέτως, κέρδιζε τα προς το ζην ως γραφίστας, ενώ παράλληλα μάθαινε μόνος του την τέχνη της διαφημιστικής αφίσας, της δημοσιογραφικής καρικατούρας και του σχεδίου επίπλων.
Κατά τη δεκαετία του 1960, ο Guccione ταξίδεψε πολύ, κυρίως στην έρημο Σαχάρα στη Λιβύη, όπου συμμετείχε σε αποστολές για να μελετήσει τη ζωγραφική στην πέτρα, με μια ομάδα υπό την καθοδήγηση του παλαιοντολόγου Fabrizio Mori. Όταν δεν βρισκόταν σε αρχαιολογικούς χώρους, ο Guccione διοργάνωνε εκθέσεις με τα πρώτα του έργα. Η πρώτη ατομική έκθεση της καριέρας του έλαβε χώρα στην Galleria Elmo στη Ρώμη το 1960. Τον επόμενο χρόνο, μετά από αίτημα της Αμερικανικής Ομοσπονδίας Τεχνών (AFA), ο καλλιτέχνης διοργάνωσε στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια στη Νέα Υόρκη μια έκθεση έργων ζωγραφικής στην πέτρα από την έρημο της Λιβύης, η οποία φιλοξενήθηκε αργότερα και σε άλλα μεγάλα αμερικανικά πανεπιστήμια.
Από το 1962 έως το 1965, ο Guccione ήταν μέλος της ομάδας Il pro e il contro, η οποία είχε ως μέλη της τους συναδέλφους του και καλλιτέχνες Ugo Attardi, Ennio Calabria, Fernando Farulli, Giuseppe Guerreschi, Alberto Gianquinto και Renzo Vespignani, καθώς και τους αναγνωρισμένους κριτικούς Antonio Del Guercio και Dario Micacchi. Νέες ευκαιρίες τού εμφανίστηκαν, όπως η εικονογράφηση του κλασικού μυθιστορήματος του Σταντάλ Το κόκκινο και το μαύρο για τον εκδοτικό οίκο Parenti, και η συμμετοχή του στη σημαντική έκθεση Peintures italiennes d’aujourd’hui, η οποία περιόδευσε στη Μέση Ανατολή και στη Βόρεια Αφρική. Το 1966 εξέθεσε έργο του για πρώτη φορά στην Μπιενάλε της Βενετίας —μια εμπειρία που θα επαναλαμβανόταν πέντε φορές (κατά τα έτη 1972, 1978, 1982, 1988 και 2011).
Οι ρετροσπεκτίβες και οι ανθολογικές εκθέσεις ξεκίνησαν κατά τη δεκαετία του 1970, με μια έκθεση που διοργανώθηκε από την πόλη της Φερράρα στο Palazzo dei Diamanti, όπου εμφανίστηκαν μαζί 80 από τα πιο αντιπροσωπευτικά του έργα από την προηγούμενη δεκαετία. Το 1971, εκδόθηκε η πρώτη μονογραφία του Guccione, με επιμέλεια του Enzo Siciliano. Μια ολοκληρωμένη εκδήλωση που διοργανώθηκε από τον Leonardo Sciascia στο Παλέρμο αποτέλεσε σημείο καμπής για τον καλλιτέχνη από υφολογικής απόψεως, καθώς ο όρος «κοινοτοπία» χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει μια πρόσφατη αλλαγή στη δημιουργική παραγωγή του Guccione.
Μια περαιτέρω αλλαγή σημειώθηκε στο πρώτο μισό της δεκαετίας του 1980. Ο Guccione εγκατέλειψε την ελαιογραφία για χάρη των παστέλ. Αυτό το νέο υπο-έργο έλαβε σύντομα επαίνους και παρουσιάστηκε σε εκθέσεις, αρχικά στην Ιταλία, αλλά αργότερα σε κοιτίδες πολιτισμού σε όλον τον κόσμο, όπως στο Παρίσι (1983, 1988 και 1998), στη Νέα Υόρκη (1980, 1985 και 1989) και στην Ουάσινγκτον (1984). Μια δεύτερη μονογραφία που εκδόθηκε το 1989, αυτή τη φορά με επιμέλεια των Siciliano και Susan Sontag, έκλεισε την περίοδο αυτή. Το 1992, μια μεγάλη ρετροσπεκτίβα με τίτλο Variations στο Palazzo dei Leoni στη Μεσίνα αναζωπύρωσε το ενδιαφέρον για μεγαλύτερες και πιο σημαντικές εκθέσεις των έργων του. Αυτός ο ενθουσιασμός έφτασε στο απόγειό του το 2011 με το ντοκιμαντέρ του Massimo Nifosì Piero Guccione: towards infinity, το οποίο προβλήθηκε στο Διεθνές Φεστιβάλ Κινηματογράφου της Ρώμης, στο Φεστιβάλ Ιταλικού Κινηματογράφου της Μαδρίτης και στην Μπιενάλε της Βενετίας.
Ο Guccione απεβίωσε το 2018.
